Rakovina prsníka je v súčasnosti celosvetovo najčastejšie sa vyskytujúcim zhubným nádorom u žien a zároveň je u žien aj druhou najčastejšou príčinou úmrtia. Presný mechanizmus vzniku rakoviny prsníka nie je známy.
Na Slovensku je úmrtnosť na rakovinu jedna z najvyšších a európsky priemer presahuje o viac ako 20 %. Rakovina prsníka je na Slovensku tretím najčastejšie sa vyskytujúcim druhom rakoviny a najčastejšie vyskytujúcim sa druhom rakoviny u žien.
Úspešnosť liečby vážnej diagnózy, akou karcinóm prsníka určite je, závisí aj od toho, ako ďaleko rakovina pokročila, fáza ochorenia v čase stanovenia diagnózy (štádium 0-IV) a aký typ rakoviny je prítomný. Kriticky dôležitá je preto prevencia, skríning a včasný záchyt.
Pri liečbe karcinómu prsníka sa využíva chirurgická liečba, rádioterapia, chemoterapia, hormonálna liečba a cielená biologická liečba.
U pacientok s ochorením štádia I-IIA sa nádor a všetky postihnuté lymfatické uzliny zvyčajne chirurgicky odstránia. Rádioterapia sa vždy podáva po operácii so zachovaním prsníka. U väčšiny pacientok sa následne poskytne adjuvantná liečba s jednou alebo kombináciou systémových liečob v závislosti od typu prítomnej rakoviny.
Pri včasnom odhalení nádoru môžu pacientky dostať predoperačnú neoadjuvantnú systémovú liečbu, aby sa tumor zmenšil a zlepšila sa pravdepodobnosť úspešného chirurgického odstránenia nádoru, čím sa ochorenie stáva chronickým a pacientka môže žiť plnohodnotný život.
V prípade, že sa nádor preukázateľne rozšíri do vzdialených orgánov - metastázuje, (napríklad do pečene pľúc či mozgu) u pacientky s karcinómom prsníka hovoríme o metastatickom ochorení. Aj pri súčasných liečebných možnostiach je toto štádium nevyliečiteľné. Život je však možné modernou onkologickou liečbou výrazne predĺžiť (až o niekoľko rokov) a významne zlepšiť kvalitu života.
Rakovinu prsníka možno z pohľadu molekulovej biológie označiť za heterogénne ochorenie. Rozdeľuje sa do troch hlavných podtypov na základe prítomnosti (expresie) resp. neprítomnosti tzv. molekulárnych biomarkerov pre hormonálne (estrogénové alebo progesterónové) receptory (HR) a pre receptor 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER2):
Voľba postupov liečby závisí od molekulárneho podtypu karcinómu prsníka. Vždy ide o multidisciplinárny prístup – kombináciu chirurgickej liečby a rádioterapie spolu so systémovou liečbou.
Najčastejším typom rakoviny prsníka je HR+ karcinóm prsníka, ktorý tvorí približne 75%. Pre tento typ rakoviny prsníka je štandardom liečba založená na endokrinnej terapii až pokiaľ organizmus na liečbu odpovedá, teda kým nedôjde ku vzniku rezistencie na endokrinnú liečbu. Je to práve vznik endokrinnej rezistencie, ktorý vedie k postupu a rozvoju ochorenia.
Ku vzniku endokrinnej rezistencie dochádza časom u všetkých pacientok s HR+/HER2- karcinómom prsníka, preto cieľom nových liekov je oddialenie jej vzniku a zároveň predĺženie prežívania pacientok s metastatickou rakovinou prsníka.
Až do roku 2013 nebolo medzi pacientkami s metastatickou rakovinou prsníka pozorované zlepšenie celkového prežívania. V roku 2014 boli publikované výsledky cielenej liečby pre HER2+ karcinóm prsníka, ktorá dokázala predĺžiť prežívanie pacientok s HER2+ nádorom na viac ako 4,5 roka.
Pre skupinu pacientok s HER2+ karcinómom boli v roku 2022 boli publikované výsledky ďalšej klinickej štúdie, ktorá porovnávala cielenú liečbu 2 rôznymi liekmi zo skupiny tzv. „protilátkových konjugátov“ a priniesla ďalšie významné predĺženie času do progresie ochorenia a aj prežívania. Na základe výsledkov sa táto liečba dostala do odporúčaní pre pacientky s pokročilým HER2 pozitívnym nádorom prsníka či už v Európe alebo v Severnej Amerike.
Pre pacientky s HR+/HER2- karcinómom prsníka sa však za takmer 25 rokov 5-ročné prežívanie zlepšilo len zhruba o 5%.
Významným míľnikom sa však stal príchod novej inovatívnej liečby a registrácia prvého inhibítora CDK4/6 v roku 2016, ktorý v kombinácii s endokrinnou terapiou dokázal takmer dvojnásobne predĺžiť čas do progresie ochorenia a oddialiť vznik endokrinnej rezistencie.
V roku 2018 boli Európskou komisiou schválené pre liečbu HR+/HER2- karcinóm prsníka dokonca už tri inhibítory CDK4/6. V zozname kategorizovaných liekov MZ SR sa žiaľ stále nenachádza ani jeden a pre pacientky na Slovensku sú dostupné len vo výnimkovom režime.
Ide pritom o prelom v liečbe HR+/HER2- karcinómu prsníka, lebo niektoré z týchto liekov dokážu významne predlžiť prežívanie pacientok s HR+/HER2- karcinómom prsníka na viac ako 5 rokov bez zhoršenia kvality života pacientok oproti endokrinnej liečbe, pri ktorej je celkové prežívanie len okolo 3 rokov. Pri liečbe inhibítormi CDK4/6 v kombinácii s endokrinnou terapiou bola preukázaná dlhotrvajúca odpoveď na liečbu, ktorá významným spôsobom odďaľuje čas do podania chemoterapie, ktorá ma významný dopad na kvalitu života pacientov s rakovinou.
Všetky medzinárodné odborné spoločnosti odporúčajú kombinovanú endokrinnú terapiu s inhibítormi CDK4/6 už v iniciálnej terapii HR+/HER2- pokročilého/metastatického karcinómu prsníka.
Je najvyšší čas, aby táto liečba, dostupná vo všetkých okolitých krajinách, bola dostupnou štandardnou liečbou aj pre všetky vhodné pacientky s pokročilým/metastatickým karcinómom prsníka na Slovensku!
Rast niektorých nádorov prsníka je stimulovaný hormónmi estrogénom a progesterónom. Ako HR+ sa označujú nádory, ktoré majú na povrchu svojich buniek estrogénové alebo progesterónové receptory, tvoria vyše 70% nádorov prsníka. Ako HER2-negatívne označujeme nádory, ktoré na svojom povrchu nemajú receptor HER2, a preto nie sú vhodné na liečbu liekmi cielenými proti receptoru HER2.
Je dôležité zistiť, či je nádor estrogén receptor (ER) alebo progesterón receptor (PgR) pozitívny alebo negatívny, pretože nádory s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR+) sa dajú liečiť liekmi, ktoré znižujú prísun hormónov k nádoru.
Hormonálne (tiež nazývané endokrinné) terapie majú za cieľ redukovať účinky estrogénu u ER-pozitívnych karcinómov prsníka.
Hormonálna liečba je najdôležitejší typ systémovej liečby pre ER-pozitívne nádory, tiež nazývané „od hormónov závislé nádory“.
Existuje viacero typov endokrinnej terapie, ktorá sa užíva vo forme tabletiek alebo formou injekcií:
Inovatívne lieky, ako sú inhibítory cyklín-dependentných kináz 4/6 (CDK4/6) zastavujú bunkové delenie a tým významne redukujú množenie buniek v nádoroch. Palbociklib, ribociklib a abemaciklib sú inhibítory CDK4/6 používané v liečbe karcinómu prsníka v kombinácii s hormonálnou terapiou.
Inhibítory mTOR (cicavčieho cieľa rapamycínu), redukujú rast a množenie nádorových buniek stimulovaných cez mTOR signalizáciu (napr. everolimus).
Cieľom systémovej liečby pre pokročilé ochorenie je predĺženie života a maximalizácia kvality života.
ER-pozitívne/HER2-negatívne pokročilé ochorenie prsníka by malo takmer vždy byť iniciálne liečené hormonálnou liečbou: inhibítormi aromatázy, tamoxifénom alebo fulvestrantom. U pre - a perimenopauzálnych pacientok sa odporúča potlačenie ovariálnej funkcie (pomocou injekcií goserelínu) alebo ovariálna ablácia (chirurgické odstránenie vaječníkov) v kombinácii s hormonálnou liečbou.
Je jednoznačne odporúčané, aby sa hormonálna liečba kombinovala s novými, inovatívnymi liekmi ako sú inhibítory CDK4/6 (palbociklib, ribociklib, abemaciklib) už do 1. a 2. línie liečby, alebo s mTOR inhibítormi (everolimus) do 2. línie liečby pre zlepšenie liečebných výsledkov.
S týmito novými liekmi sa HR+ rakovina prsníka stáva chronickým ochorením a pacientky majú šancu na takmer normálny život napriek ťažkej diagnóze.
Megestrolacetát a estradiol (druh estrogénu) sú možnosťami pre ďalšie línie liečby.
je pojem používaný vtedy, ak u pacientky prestane hormonálna liečba fungovať a choroba začne, napriek hormonálnej liečbe, znova rásť - progresia metastatickej choroby počas užívania hormonálnej liečby, alebo do 12 mesiacov po jej ukončení. Pacientkám s príznakmi endokrinnej rezistencie bude zvyčajne liečba zmenená na iný typ hormonálnej liečby. Keď však hormonálna liečba prestane byť účinná, bude nutné podanie chemoterapie.
Chemoterapia je u HR+/HER2 negatívneho ochorenia zvyčajne menej efektívna, má závažné nežiaduce účinky a podáva sa až po vyčerpaní možností hormonálnej liečby.
Ako HER2-pozitívny karcinóm prsníka označujeme rakovinu prsníka, pri ktorej nádorové bunky produkujú špeciálny proteín HER2. Tento proteín je viditeľný v mikroskope po farbení nádorových buniek. Rakovinová bunka pomocou neho dokáže prijímať signály, ktoré urýchľujú jej delenie a rast. HER2-pozitívny karcinóm prsníka je preto agresívny a dokáže sa deliť a rásť oveľa rýchlejšie ako zdravé bunky. Šírenie tohto typu rakoviny je tiež rýchlejšie a dokáže často okrem prsníka a lymfatických uzlín postihnúť aj dôležité orgány ako pečeň, pľúca a mozog.
HER2 pozitivita sa vyskytuje u približne jednej štvrtiny rakoviny prsníka. Rakovina prsníka častejšie postihuje ženy, ale aj v prípade zistenia ochorenia u muža, je pri tomto podtype liečba rovnaká.
Na prítomnosť HER2 by sa mal vyšetriť každý novozistený nádor prsníka a to buď vo vzorke odobratej z nádora pri operácii alebo ihlovou biopsiou. Následne sa používa takzvaný imunohistochemický test a keď výsledok prítomnosti HER2 nie je po tomto teste jasný, môžu sa použiť ďalšie vyšetrenia, napríklad takzvaný fluorescenčný in situ hybridizačný test (FISH). Niekedy môže lekár navrhnúť aj opakovanie biopsie počas liečby, aby si overil, či nádor nezmenil vlastnosti a či je HER2 stále prítomný.
V minulosti sa zisťovalo, či sú nádorové bunky HER2-pozitívne iba preto, aby sa vedelo určiť, či sa ochorenie bude správať agresívne. V tej dobe mali lekári pre pacientky po potvrdení prítomnosti HER2 iba zlé správy. V posledných rokoch sa však situácia podstatne zmenila. Vedci a lekári totiž prišli na to, že ak proteín HER2 zablokujeme, máme veľmi účinnú liečbu a výbornými výsledkami. Túto formu liečby onkológovia nazývajú biologická liečba.
Biologická liečba môže takzvane útočiť na HER2 ako biologický cieľ. Postupne sa vyvinulo viacero možností, ako HER2 blokovať. Medzi tieto možnosti patria napríklad lieky, ktoré nazývame monoklonálne protilátky.
Sú to špeciálne vyrobené protilátky, ktoré sa dokážu naviazať na HER2 a oslepiť nádorovú bunku pred schopnosťou prijímať signál na delenie. Navyše bunky označia a aktivujú pacientovu imunitu, aby bojovala proti rakovinovýn bunkám. Monoklonálne protilátky sa môžu podávať v infúzii alebo injekcii. Aktuálne odporúčané protilátky sú napríklad trastuzumab, pertuzumab, margetuximab.
Ďalším typom liečby cielenej proti HER2 sú tyrozínkinázové inhibítory. Tieto látky, ktorých je známych tiež viacero účinných typov, sú oveľa menšie ako monoklonálne protilátky a bývajú v tabletkovej forme. Medzi odporúčané patrí lapatinib, neratinib, tukatinib.
Monoklonálne protilátky, aj tyrozínkinázové inhibítory sa dajú podávať samostatne, aj spolu, alebo v kombinácií s inými protilátkami, s chemoterapiou alebo hormonálnou liečbou. To, kedy je aká liečba najvýhodnejšia, sa zisťuje v klinických štúdiách, kedy sa porovnáva, ktorý typ liečby bude mať v ktorej situácii najlepší terapeutický efekt. Onkológ je o výsledkoch informovaný, a preto dokáže odporučiť liečbu šitú na mieru presne pre liečený nádor a prispôsobenú pacientke.
Doteraz najsofistikovanejší spôsob biologickej liečby predstavujú takzvané protilátkové konjugáty. V tomto prípade je na protilátku priamo naviazaná chemoterapia, ktorá sa tak dopraví priamo tam, kde je najdôležitejší jej účinok.
Konjugáty sú molekuly zložené z monoklonovej protilátky a cytostatickej látky (chemoterapie). Tieto sú vzájomne spojené mostíkom. Monoklonová protilátka sa naviaže na svoj cieľ v nádorovej bunke (cieľom môže byť HER2, Trop2, atď.) a cytostatikum sa následne dostane priamo dovnútra bunky a jej blízkeho okolia. Táto skupina liečiv má vysokú efektivitu a menšiu toxicitu oproti samotnej chemoterapii.
Medzi odporúčané protilátkové konjugáty v liečbe HER2 pozitívnych nádorov prsníka patrí trastuzumab emtanzín, ktorý bol prvým liekom z tejto skupiny. Patrí sem aj a trastuzumab deruxtekan, ktorý je predstaviteľom novšej a signfikanne účinnejšej generácie protilátkových konjugátov.
Rôzne formy a kombinácie biologickej liečby s chemoterapiou, alebo hormonálnou liečbou sa používajú napríklad za účelom zmenšenia nádoru v prsníku pred operáciou, alebo po operácii, kedy sa snažíme znížiť riziko, že by sa rakovina mohla vrátiť.
V prípade, že sa zistí HER2-pozitívny nádor, ktorý sa už rozšíril príliš na to, aby ho malo význam operovať, liečba môže nielen výrazne predĺžiť život pacientky, ale aj zlepšiť kvalitu jej života a zmenšiť ťažkosti spôsobené rakovinou. Tým, že sa postupne rozširuje množstvo liekov, ktoré sú pri tejto diagnóze účinné, onkológ môže liečbu meniť podľa toho, ako nádor reaguje, alebo ako pacient liečbu zvláda.
V minulosti bola prognóza pacientok s HER2-pozitívnymi nádormi zlá. Pri aktuálnym možnostiach liečby v prípade, že nádor na liečbu odpovedá, sa dokáže dlhodobo zastaviť, alebo spomaliť delenie rakovinových buniek. Znamená to, že aj keď sa už nedá ochorenie vyliečiť, dá sa s ním ďalej kvalitne žiť.
Práve liečba HER2-pozitívneho podtypu rakoviny prsníka ukázala cestu, že kombináciami účinnej biologickej liečby sa dá výrazne zlepšiť prežívanie s rakovinou prsníka a preto zistenie HER2 sa už dnes nepovažuje za tragickú správu.
Trojito negatívny karcinóm prsníka (TNBC) je agresívny podtyp nádorov prsníka a predstavuje asi 15% z novo diagnostikovaných karcinómov prsníka. Charakteristický je rýchlym rastom a častejším návratom ochorenia. Vyskytuje sa častejšie u žien mladších ako 50 rokov a býva v 20% dedične podmienený.
Niekedy zdedíme od svojich rodičov zmenené gény, ktoré zvyšujú riziko vzniku nádorov.
Genetickým testovaním sa snažíme hľadať mutácie v niektorých z týchto génov. Aj keď to môže byť v niektorých prípadoch užitočné, nie každý pacient musí byť testovaný a musia sa starostlivo zvážiť klady a zápory testovania. Pred vykonaním týchto testov je veľmi dôležité pochopiť, čo vám genetické testovanie môže a nemôže povedať. Nie každá pacientka s nádorom prsníka má zdedené poškodené gény. Na genetické vyšetrenie pacientku odosiela lekár, ktorý má podozrenie, že nádor mohol vzniknúť na dedičnom podklade. Klinický genetik následne poskytne pacientke genetickú konzultáciu a rozhodne o tom, či je pacientka indikovaná na vyšetrenie, ktoré sa realizuje odberom krvi zo žily.
V súvislosti s nádorom prsníka sú dôležité hlavne z liečebného hľadiska dedičné zmeny v génoch BRCA 1 a BRCA2.
Ženy so zmenou génu BRCA majú výrazne zvýšené riziko rakoviny prsníka, ako aj zvýšené riziko rakoviny vaječníkov, rakoviny pankreasu a aj niektorých ďalších druhov rakoviny.
Muži so zmenou génu BRCA sú vystavení zvýšenému riziku rakoviny prsníka (hoci toto riziko je na začiatku nižšie ako u žien), rakoviny prostaty, rakoviny pankreasu a aj ďalších druhov rakoviny.
Rakovinová bunka môže vytvárať zvýšené množstvo špecifických molekúl (voláme ich receptory), ktoré sú schopné vytvárať väzbu z niektorými bielkovinami a hormónmi v tele. Vytvorenie väzby vyvolá rast a množenie nádorovej bunky.
Týmito špecifickými molekulami sú estrogénový, progesterónový a HER2 receptor. Trojito negatívny karcinóm prsníka nemá zvýšené množstvo ani jednej z týchto troch molekúl. Niektoré liečivá blokujú vytvorenie vyššie spomínanej väzby. Keďže takáto možnosť u TNBC nie je, pacientky musia byť liečené chemoterapiou. K dispozícii sú viaceré chemoterapeutiká ako paklitaxel, docetaxel, platinové deriváty, gemcitabin, kapecitabín, vinorelbín, eribulín atď.
V súčasnosti sa objavili viaceré nové liečivá, ktoré sú schopné spomaliť rast a šírenie TNBC.
Sú to inhibítory PARP, inhibítory imunitných kontrolných bodov a protilátkové konjugáty.
Sú to liečivá efektívne u pacientok, ktoré majú mutáciu v génoch BRCA 1, 2.
V tele máme proteíny nazývané PARP, ktoré sú schopné opraviť deoxyribonukleovú kyselinu (DNA), ak dôjde k vzniku zlomov v jej reťazci. Inhibítory PARP sú lieky, ktoré zablokujú funkciu týchto proteínov. Pri poškodení DNA a zlyhaní až dvoch mechanizmov, ktoré ju vedeli opraviť (poškodené BRCA 1, 2 gény a zablokovaná funkcia proteínov PARP), dochádza k smrti rakovinovej bunky. V liečbe karcinómu prsníka sa zo skupiny inhibítorov PARP používajú olaparib a talazoparib.
Úlohou imunoterapie je naštartovanie imunitného systému, aby znovu začal rozpoznávať rakovinové bunky a mohol ich zničiť. Lieky, ktoré dokážu naštartovať imunitný systém utlmený nádorovým prostredím sa volajú inhibítory imunitných kontrolných bodov. Na túto liečbu reagujú nádory, ktoré sú pozitívne na prítomnosť proteínu označovaného PD-L1. V liečbe trojito negatívneho karcinómu prsníka dokázal svoju efektivitu pembrolizumab.
Pembrolizumab sa v kombinácii s chemoterapiou používa na liečbu lokálne rekurentného neresekovateľného alebo metastatického trojito negatívneho karcinómu prsníka u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10 a ktorí v minulosti neboli liečení chemoterapiou pre metastatické ochorenie.
